伴隨日本在太平洋地區的戰事日漸緊張，時任總督府小林躋造總督為了加速臺灣人的皇民化，遂在昭和16年（1941）再度頒布新的「國民教育令」，將原有的公學校、小學校和蕃學校等全數改為「國民學校」。當時隨著虎尾市街的繁榮和擴張，原先的「虎尾國民學校」校園腹地和教室空間早難以容納就讀的學生，於是虎尾郡役所遂向臺灣總督府提出申請，在虎尾國民學校南方興建設一所新學校，名稱為「虎尾南國民學校」，至於原先的便更名為「虎尾北國民學校」，虎尾在地耆老習慣簡稱「南國民」和「北國民」。 二次大戰結束，國民政府轉進來臺，最初將校名更改為臺南縣虎尾區虎尾鎮國民小學，民國39年臺灣施行地方自治，再度更名為雲林縣虎尾鎮虎尾國民學校。現在只要是虎尾市中心的長輩幾乎都是虎尾國小畢業。當時校舍是低矮平房，校園內更有小橋造景，甚至戰爭時期的防空洞。校舍是採用紅色磚頭砌成，校門口有橘色的鳳凰花，教室旁有高高的椰子樹，還有從校舍後方探出頭、虎尾代表性的巨大水塔。民國74年縣府和鎮公所在8月過後開始拆除原先建造於大正10年（1921）興建的「舊虎尾國小」，並在舊校區北方另行興建「新虎尾國小」。